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      綜述速遞 | 宿主-腸道微生物菌群相互作用代謝調節中關鍵物種的鑒定

      發稿時間:2021-10-08來源:天昊生物

      英文題目:Next Generation Microbiome Research: Identification of Keystone Species in the Metabolic Regulation of Host-Gut Microbiota Interplay

      中文題目:下一代微生物菌群研究:宿主-腸道微生物菌群相互作用代謝調節中關鍵物種的鑒定

      期刊名: Front Cell Dev Biol.

      發表時間:2021年9月

      人類及其它動物是由真核細胞和原核細胞組成的超級有機體,每一種活著的動物都是所有這些生物之間長期共同進化的結果。例如每個腸道內都有一個復雜的微生物菌群落,由數萬億個原核和真核微生物細胞組成,包括細菌、真菌和古細菌以及大量病毒。因此,我們人類在我們的微生物菌群中攜帶著一個巨大的基因庫,為我們自己的建康發揮著許多功能,其中許多功能仍然未知。


      目前對健康腸道微生物菌群的定義沒有共識,因為個體間變異性高,受許多外部因素的影響。然而,人們普遍認為健康的腸道微生物菌群是一個豐富多樣的生態系統,與其宿主共生。即使缺乏證據來確定一套強大的通用核心健康微生物分類群,但與宿主保持共生關系的微生物功能具有顯著的穩定性。相反,我們在過去的20年中了解到,一些慢性疾病一直與微生物模式的轉變有關,通常被稱為生物失調。例如,據報道,肥胖與擬桿菌門/厚壁菌門比率低有關。即使厚壁菌門重組了大量潛在的有益細菌,這一比例也逐漸被確定為肥胖的異常生物腸道微生物組的標志。與肥胖相關的生物失調的另一個特征是微生物多樣性降低,這一點可以從屬于低基因計數類別的肥胖個體糞便樣本的高比例中得到說明。同樣,一些慢性疾病與腸道微生物菌群多樣性降低有關,如克羅恩病、高血壓和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

      一個重要的生態學概念是,每個復雜的生態系統都是由一些被稱為基石的關鍵物種構成的。這個術語是由美國生態學家潘恩在1966年創造的,他認為特定的海星是調節海岸生物多樣性的重要捕食者。從那以后,這個術語被用在不同的地方,有不同的含義。出于本綜述的目的,我們采用了Banerjee等人(2018)提出的keystone分類群的定義:微生物keystone分類群是高度連接的分類群,無論其在空間和時間上的豐度如何,它們單獨或在一個功能群中對微生物組的結構和功能產生相當大的影響。這些分類群在微生物群落中具有獨特而至關重要的作用,移除這些分類群會導致微生物組結構和功能的巨大變化。這是一個至關重要的概念,因為它塑造了我們對復雜生態系統的調節、它們如何建立、它們如何長期保持穩定以及它們如何適應環境變化的理解。


      具體到腸道環境,我們必須首先意識到哺乳動物不僅有一個腸道生態系統,還有各種各樣的生態系統,每個生態系統大致對應于從口腔到直腸的胃腸道的不同部分。每個生態系統都受到一系列環境因素的調節,如酸堿度、膽汁酸濃度和蠕動,這些因素長期以來被認為是將生態系統相互隔離的屏障。然而,這一觀點最近受到了挑戰,因為現在有人提出口腔細菌充當微生物的蓄水池,通過腸道補充下游生態系統。在每個生態系統中,微生物通過許多機制相互作用,例如群體感應分子的分泌、交叉攝食和抗菌化合物的合成。特別有趣的是,群體感應是細菌用來調節自身種群的細胞間相互作用機制。通常在生物膜中,一些細菌細胞通過分泌自動誘導分子刺激自身和鄰近親屬的生長。在腸道微生物菌群中,已經表明厚壁菌門使用這種策略來維持其種群水平。有趣的是,有新的證據表明,宿主細胞可以干擾這些細菌信號來塑造微生物菌群落。然而,我們對群體感應的大部分知識來自于對病原體的研究,在我們對共生細菌使用群體感應的理解上仍然存在許多差距。當一個物種依賴于其他物種產生的營養物質(如糖、氨基酸和維生素)的可用性時,就會發生物種間的同養或交叉攝食。例如,這通常涉及到復雜分子的降解,例如環境中釋放單糖的特殊物種對碳水化合物的降解。后者然后被非降解物種為了自身利益所吸收。一個生態系統內物種間的交叉攝食相互作用導致對特定微生物的依賴,這些微生物對其他物種具有重要功能(1)。

      1、人類腸道微生物組中突出的重點分類群的部分列表

      除了微生物菌群分類之外,對微生物菌群功能影響的見解還來自宏基因組分析、與組學數據集的整合,特別是代謝組學和體內驗證研究。在這一部分,本文回顧了最近的研究,強調了微生物代謝物和相關途徑在控制宿主生理中的關鍵貢獻。在人類腸道微生物菌群的眾多代謝活動中,我們重點關注短鏈脂肪酸(SCFA)、色氨酸和膽固醇衍生的代謝物,以及它們與宿主因子的相互作用,例如組蛋白修飾酶、G蛋白偶聯受體、芳香烴受體(AhR)、吲哚胺2,3-雙加氧酶1 (IDO1)和色氨酸羥化酶1 (TpH1)在屏障維持、免疫調節和腸-腦軸中的作用。

      短鏈脂肪酸(SCFA)

      短鏈脂肪酸是膳食纖維細菌發酵的主要終產物(也可從蛋白質和多肽中獲得,但程度較低),是腸道微生物生態和宿主生理的重要調節劑。主要的短鏈脂肪酸是乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。纖維衍生的單糖,如己糖、脫氧己糖和戊糖,被幾種細菌代謝酶轉化為丙酮酸,然后進一步代謝為乙酰輔酶a、琥珀酸或乳酸,主要供給SCFA生產。乙酸鹽來源于乙酰輔酶a,乙酰輔酶a由丙酮酸直接或通過Wood-Ljungdahl途徑產生。丁酸鹽也是由乙酰輔酶a產生的,但是通過兩個乙酰輔酶a分子縮合成乙酰乙酰輔酶a,然后代謝成丁酰輔酶a,再生成丁酸鹽。一些腸道細菌也可以將乳酸轉化為丁酸。丙酸酯分別來源于丙烯酸酯和琥珀酸酯途徑中的乳酸酯或琥珀酸酯。它也可以通過將脫氧己糖轉化為固有乙酰輔酶a的丙二醇途徑產生。短鏈脂肪酸在近端結腸中的濃度最高,達到130mmol/kg腸腔內容物。然而,由于粘液層厚和腸蠕動,到達腸細胞的有效濃度可能較低。在短鏈脂肪酸中,丁酸鹽是結腸細胞的重要能量來源,主要在結腸中消耗。丙酸鹽和乙酸鹽在肝臟中進一步代謝,但考慮到腸道中高濃度的乙酸鹽,它是留在體循環中的主要SCFA。盡管如此,丁酸鹽和丙酸鹽也可以通過激素和神經系統信號間接影響宿主的系統生理。SCFAs可以通過擴散或通過轉運蛋白SLC5A8進入細胞,并通過三種報道的機制發揮其作用:(a)通過抑制組蛋白去乙?;?/span>(HDAC)對基因表達進行表觀遺傳控制,例如在腸上皮細胞(IECs)和免疫細胞中,(b)通過作為G蛋白偶聯受體(GPCRs)的配體,主要是GPR43GPR41,也分別稱為游離脂肪酸受體2 (FFAR2)FFAR3,以及GPR109A,也稱為煙酸受體1或羥基羧酸受體GPR109A,(c)通過作為AhR激動劑。

      由于結腸細胞對丁酸鹽的能量依賴,因此SCFA是腸屏障完整性和粘膜免疫穩態的關鍵調節因子。據報道丁酸鹽還可以預防結腸炎相關的結直腸癌,也有報道證明丁酸鹽通過增強干細胞再生促進腫瘤發生。從機制上講,丁酸鹽通過腸上皮細胞上的GPR43GPR109A發出信號,刺激炎癥體依賴性IL-18的產生,這是腸上皮完整性所必需的。它還通過抑制(減弱固有層巨噬細胞的炎癥信號傳導)和樹突狀細胞分化來保護結腸免受炎癥影響,并促進調節性T細胞(Treg)的產生,通過FoxP3基因座的乙?;?/span>(1)。最近,除了丙酸鹽和乙酸鹽之外,丁酸鹽被證明通過GPR41HDAC抑制在CD4+ T細胞和先天淋巴細胞(ILC)中誘導IL-22表達;后者能夠增強HIF1αIl22基因啟動子的結合。在有利于葡萄糖代謝(沃伯格效應)的癌細胞中,丁酸鹽在細胞核中積累,導致高密度脂蛋白膽固醇的有效抑制濃度。因此,丁酸鹽可以表觀遺傳地去調節癌細胞中參與細胞增殖、細胞死亡和分化的關鍵基因的表達,但不能調節正常的結腸細胞。丙酸鹽,而不是乙酸鹽,通過HDAC抑制類似地促進這些過程?;诤昊蚪M學的方法能夠確定腸道微生物組的主要丁酸鹽生產者為直腸真桿菌、糞腸球菌和大腸桿菌。然而,只有普拉梭菌被正式認定為關鍵物種(1)。有趣的是,在另一項使用宏基因組時間序列的研究中,直腸大腸桿菌被確定為一種細菌,受益于脆弱擬桿菌和糞類桿菌等推定的關鍵物種的存在。